萎縮性膣炎を治療する方法 - Astamuse(アスタミューゼ)

発明の背景 萎縮性膣炎は生殖路および下部尿路に及ぶホルモン依存性の疾患である。一般に、萎縮性膣炎は閉経の間または後に明らかになり、その症状は年齢と共に増していく。泌尿生殖器の老化に関連する症状は、閉経卵巣での濾胞枯渇から生ずるエストロゲン喪失による。このエストロゲン喪失は、膣および下部尿路内で起こる解剖学的、細胞学的、細菌学的、および生理学的な生殖器変化の大部分の主な原因となる。

エストロゲンの喪失によって、膣は縮んで、狭まり、膣壁は薄くなり、弾力性がなくなり、色が蒼白になる。多数の症状がこれらの変化に付随して起こる。まとめると、膣の症状群は萎縮性膣炎と呼ばれる。血管運動症状とは異なり、性交疼痛、灼熱感および慢性膣炎のような、萎縮に関係のある問題が経時的に消失しない。刺激および灼熱感は、膣円蓋のpH上昇および細菌学的変化によって引き起こされる慢性的排出物(chronic discharge)の結果であることが多い。安らかな睡眠を妨げることの多い痒みは、外陰膣上皮層の脆弱化および炎症から生じる。膣圧は組織コラーゲンの減少による骨盤支持靱帯(pelvic support ligaments)の萎縮に起因しうる。膣の乾燥は、萎縮性の膣が分泌物をあまり産生しない場合に起こる。膣表面はしたがって脆くなり、点状出血、潰瘍および出血がわずかな外傷の後に起こることが多い。

他の点では健康な、年齢60歳を超える女性の約50%が膣萎縮に関連する症状を有することが示唆されている(Iosif et al., Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60)。Dennersteinおよび同僚らは、7年のフォローアップ期間にわたり女性438人の内で膣乾燥の有病率を調査し、膣乾燥が閉経期の前に現れ始め、閉経期初期の間に増え、閉経後2〜3年以内に著しく増えることを見出した(Dennerstein et al., Obstet Gynecol 2000; 96: 351-358)。全体的に、閉経期女性の約45%において、膣萎縮が、膣乾燥、痒み、刺激、および性交疼痛の症候群として臨床的に顕在化しうる(Bygdeman et al., Maturitas 1996; 23: 259-63)。膣の症状は、些細な苛立ちから衰弱まで重症度が多岐にわたる。米国では、エストロゲンホルモン療法を受けていない、2000万人の女性が、泌尿生殖器の萎縮に関連した、社会的に支障を来すような症状を有すると考えられる(Samsioe, Am J Obstet Gynecol 1998; 178: S245-S249)。

膀胱における上皮の変化は膣内で起こるものと似ており、薄く、蒼白な、脆い組織をもたらす。具体的には、下部泌尿器の症状は、排尿障害、頻尿(frequency)、尿意促迫(urgency)、および失禁を含む(Simunic, et al. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83: 187-197)。閉経期女性の40%で少なくとも一つの症状が報告されている(Barlow, et al. Maturitas 1997; 27: 239-247)。過活動膀胱、これは切迫性尿失禁を伴うかまたは伴わない、通常は頻繁な夜間頻尿を伴い「切迫性(urgency)」または「頻回性(frequency)」と定義される臨床的症候群である(Abrams, et al. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-178)。

過活動膀胱は生活の質に悪影響を及ぼすことが示されている。性的欲求、性行為の頻度および性的満足感の減少を含め、性機能障害は、過活動膀胱のない女性よりも過活動膀胱のある女性によく見られる(Yip, et al. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188: 1244-1248)。過活動膀胱で経験されることの多い夜間頻尿は、睡眠の質を下げる(Stewart, et al. World J Urol. 2003; 20: 327-336)。その次に、夜間に排尿する必要性の増大は、骨粗しょう症の高齢女性において転倒および股関節部骨折のリスクを高めることが示されている(Brown, et al. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 721-725)。過活動膀胱は同様に、総じて医療共同体に重い財政的負担を課す。米国では、過活動膀胱に関連する全費用は毎年、90億ドルを超える(Hu, et al. BJU Int. 2005; 96(suppl 1): 43-45)。

malaroneは、便秘を引き起こす

過活動膀胱に対する現行の治療の選択肢には、観察／何もしない、パッド／オムツ、薬物療法、仙骨刺激および再建手術が含まれる。過活動膀胱の最も一般的な管理は、平滑筋に直接作用する、抗ムスカリン剤などの、平滑筋弛緩薬の投与からなる。既存の治療はいくつかの副作用を有することが知られており、すなわち薬剤の中止によってその利用に制限をかけている。全ての抗ムスカリン剤の潜在的副作用は、唾液分泌の阻害(口内乾燥)、腸運動性の阻害(便秘)、虹彩括約筋および水晶体毛様筋の遮断(視界不良)、眠気、認知機能障害、ならびに汗腺活動の阻害を含む。一般に、狭隅角緑内障を有する患者において、抗ムスカリン剤は、顕著な膀胱排尿障害および胃運動障害を有する患者における注意と共に使用されるべきである。有害� ��象に関するデータの概要は、表1を参照されたい。

（表１）プラセボと比較した抗ムスカリン剤の有害事象 データのある細胞は全て、統計学的に有意な相対的リスク比がプラセボに有利であることを報じている。 ブランク細胞 = データはメタ分析に適していなかった。 X = プラセボと比較して治療介入に統計学的に有意な相違なし。 *試験定義 Chapple C. Eur. Urol. 2005, 48:5-26より。

ホルモンのエストリオールの使用により、尿路感染症および切迫性尿失禁が劇的に減少し、したがって高齢患者において生活の質が顕著に改善されることが示されている(Molander et al., Maturitas 1990; 12: 113-120; Samsioe et al., Maturitas 1985; 7: 335-342; およびLuisi et al., Maturitas 1980; 2: 311-9)。エストリオール療法は、再発性尿路感染症を有する女性において閉経前の膣内細菌叢を回復し、受けていない者と比較して、抗生物質の必要性を最大16倍低減した(Brandberg et al., Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 140:33)。

尿路感染症に加えて、閉経の間に見られるエストロゲン欠乏は、尿道閉鎖圧を低下させ、膀胱膨満の自覚を増大させ、それによって切迫性尿失禁または過活動膀胱を引き起こすことで尿の制御に影響を与えるものと考えられる(Cardoza, et al. Gynecol Endocrinol 1995; 9: 75-84)。閉経期女性はエストロゲン療法から恩恵を受ける。何故なら、エストロゲン療法は膀胱頸部の血管系および尿道の粘膜を改善するからである。過去の研究から三角部および近位尿道におけるエストロゲン受容体の存在が示されている(Cardoza, et al. Gynecol Endocrinol 1995; 9: 75-84; Versi E. Clin Obstet Gynecol 1990; 33: 392-7)。これらの所見は、その後に閉経期女性での尿の制御の管理および発病において重要であると考えられた、下部尿路に及ぼすエストロゲンの直接作用の証拠となる。

ストレス不安随伴症状のライン薬で

残念ながら、エストロゲン療法から恩恵を受けうる者達のほんの一握り、約10パーセントしか、さまざまな理由で実際には恩恵を受けていない。例えば、女性はその医師または医療専門家に対し、彼女らが性交時痛などの、重篤な膣の症状を有することを申し出ることに困惑する(Notelovitz, Intl J Gyn Obstet 1997; 59:S35-9)。女性は同様に、最近の臨床試験の結果のため、ホルモン補充療法を受けることを非常に嫌がった。ホルモン補充療法の悪影響が、PEPI試験の結果に基づき医療共同体全般におよび一般社会に明らかになった(Writing Group for the PEPI Trial, Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (「PEPI」) Trial, JAMA 1996; 275: 370-5)。PEPI試験での患者は、フォローアップ3年の二重盲検、プラセボ対照法において無作為化された。この試験ではいくつかのパラメータに及ぼす経口ホルモン補充療法の効果を、子宮内膜に及ぼすその活性を含めて評価した。この試験には、プラセボ、エストロゲン単独、または3種のエストロゲン／プロゲステロン投薬治療群の内の一つのいずれかに特に無作為に割り付けられた女性596人が含まれた。組織学的データから、非競争的エストロゲン療法(結合型ウマエストロゲン(「CEE」) 0.625 mgに等価)を受けている女性の10%が1年以内に複雑型または異型過形成を発現しうることが明らかにされた。CEEを周期的または持続的なプロゲステロンと組み合わせることで、エストロゲン単独療法のみに関連する過形成変化から子宮内膜が保護された。この研究は、安全性も有効性も共に選択する投与レジメンを用いた併用療法を開発かつ最適化することの重要性の最初の明解な実証になった。

子宮内膜過形成を防ぐために膣エストロゲンをプロゲステロンと共に投与するという概念は、血清エストロゲンレベルの著しい全身的な上昇にもかかわらず、医療界によってあまり受け入れられていない(Martin et al., JAMA 1979; 242: 2699-700; Mandel et al., J Clin Endocrinol Metab 1983; 57: 133-9)。Tourgemanおよび同僚らは、エストラジオールの経口投与と比べて膣投与の後に10倍高いエストラジオール血清濃度を報告しており、その一方、子宮内膜での濃度は同じ正確な用量を与えられた場合より70倍高かった(Tourgeman et al., Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 1480-1483)。

エストラジオール療法および経膣送達されるエストリオール投与後のプロゲステロン受容体の顕著な上昇の観察結果から、子宮内膜に及ぼすそのエストロゲン様作用の観察結果がさらに支持される。プロゲステロン受容体の増加数は、エストロゲン感受性組織に及ぼすエストロゲンの持続的影響の生化学的シグナルとして認識される(Leavitt et al., Ann. N.Y Acad. Sci., 286, 210-25; Horwitz et al., J Biol. Chem. 1978, 253:2223-8; Clark, J.H. and Peck, E.J., In: Female Steroids, Receptors and Function 1979, (Gross et al. (eds), Berlin: Springer Verlag) p. 103-14)。子宮内膜に及ぼすエストロゲン様作用は、多産女性に使われる膣リング避妊法で見られる(Timmer et al., Clin Pharm 2000; 39:233-242)。リングが膣内に配置される場合、ホルモンが迅速的にかつ継続的に吸収される。膣投与後の膣リング中のエチニルエストラジオールの生物学的利用能は、およそ55.6%であり、これはエチニルエストラジオールの経口投与によるものに匹敵する。このように、経膣送達の避妊薬が、経膣送達のホルモン補充療法と同様に、全身性の吸収を有することは明らかである。

社会不安障害の症状は何ですか

膣エストロゲン療法が子宮内膜の増殖および過形成に関連していたことは十分に立証されている(Luisi et al., Maturitas 1980; 2: 311-9; Widholm et al., Ann Chir Gynaecol Fenn 1974; 63: 186-90)。結果的に、米国産婦人科医会(American College of Obstetricians and Gynecologists)(ACOG)は、膣エストロゲンを受けている女性のためにプロゲステロン併用療法を推奨している(ACOG, Hormone replacement therapy 1992, ACOG technical bulletin no. 93., Washington, D.C.)。最近になって、ACOGは、低力価製剤ともいわれる結合型ウマエストロゲン(Premarin(登録商標))の低用量エストロゲン(0.3 mg)の使用を提唱している(ACOG, Genitourinary Tract Changes 2004, Vol. 104, No. 4 Supplement, Washington, D.C.)。このレジメンが子宮内膜の病変の低発生率に関連するかもしれないという望みを抱いてエストロゲンを送達することが目標であったが、不運にもこれはこの臨床的有益性を達成することができなかった。

経膣投与による結合型ウマエストロゲン(CEE)の低用量0.3 mgを用いたデータから、たとえ低用量の非競争的膣エストロゲンを使用する女性でも長期間の使用により子宮内膜癌のリスクが高まりうることが示唆されている(Handa et al., Obstet Gynecol 1994; 84: 215-8)。経口CEEを用いたデータから、2年以内に3.17% (経口の抱合エストロゲン0.3 mg/d)〜14.9% (経口の抱合エストロゲン0.45 mg/d)〜27.27% (経口の抱合エストロゲン0.625 mg/d)の、用量に依存した、子宮内膜過形成の発生率の増大が実証された(Utian et al., Fertil Steril 2001; 75: 1065-79)。子宮内膜に及ぼすPremarin(登録商標)の影響に関する報告によって、処方ガイド中の製品情報には、開業医は非競争的エストロゲン療法の結果として蓄積した可能性のある任意の子宮組織を排出させるため、エストロゲンと併せてプロゲステロンを投与することが引き続き推奨されている。

ACOG推奨の他の低力価の非競争的エストロゲン製剤の使用による子宮内膜の病変の発生率が低くはないことも明らかである。これは、子宮を摘出された女性の子宮の組織学的観察から支持される。エストリオール(エストリオール0.5 mg)またはエストラジオール(エストラジオール0.05 mg)のいずれかの3週間の膣適用は、低力価製剤による子宮内膜の過剰刺激の一因となった(Van Haaften et al., Gynecol. Endocrinol 1997; 11: 175-185)。走査電子顕微鏡法によって調べられた、エストリオール(16日間0.5 mg)の膣適用が子宮に及ぼすエストロゲン様作用を示唆するデータから、非競争的、低力価の膣製剤が子宮内膜に悪影響を及ぼしうるという主張がさらに支持される(Englund et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1982, 106 (Suppl.): 23-6)。組織学的検査によって子宮内膜萎縮を有すると判定された、子宮摘出を待つ子宮脱の女性に関する研究では、子宮摘出の前に平均3週間1日当たり経口エストリオール2 mgで治療を行った。子宮摘出後の子宮の組織学的検査により、女性の70.8%において過形成変化が認められた(Montoneri et al., Clin Exp Obst Gyn 1987, 14:178-181)。経口エストリオールを使用する閉経後の女性における、子宮内膜癌の相対的リスクの増大を示す証拠が続出している。相対的リスクは使用期間に伴って増大し、未使用の場合には1.0のオッズ比で、5年未満の間ホルモンに曝露されたものでは2.2のオッズ比を有し、子宮内膜異型過形成の相対的リスクのいっそう大幅な増大が認められた。治療が5年を超えた場合には、8.3のオッズ比が認められた。経膣的に投与された低力価製剤による同一の研究では、少なくとも5年使用での異型過形成に対する2.3のオッズ比と比較して未使用の場合には1.0のオッズ比が認められた(Weiderpass et al., Lancet 1999; 353: 1824-8)。より多くの証拠から、低力価製剤の膣使用後の子宮内膜過形成のリスクの増大が示されている(Barensten et al., Eur J Obst & Gyn and Reprod Bio 1997; 71: 73-80; Dugal et al., Acta Obststricia et Gynecologica Scandinavica 2000; 79: 293-7; Kelsey et al., Am J Epidemiol 1982; 116: 333-42)。したがって、子宮内膜に及ぼす低力価製剤の作用に関する報告により、開業医は、低力価製剤の結果として蓄積した可能性のある任意の子宮組織を脱落させるために、エストロゲン療法と併せてプロゲステロンを処方することが推奨されている(Head, Alt Med Rev 1998; 3(2): 101-113)。

全般的に見れば、さまざまな内分泌障害を治療するためにエストロゲンを使用することが望ましい。しかしながら、これらの化合物は初回通過効果および代謝によって経口投与に適していないことは周知である。これらのホルモンは門脈系により肝臓に運ばれて、エストロゲンの代謝および迅速除去をもたらす。不活性な成分への肝臓代謝によって、有効な経口投与には過度に高い投与量レベルが必要とされてきた。これまで、安全性および有効性の両方を改善しようとして、異なる投与経路が開発されてきた。非経口的に、注射、経膣の(クリーム、錠剤およびシラスティックリング)、経皮の(「パッチ」)、ならびに皮下のペレット、鼻腔内のおよび経皮の(ゲル)により投与されるエストロゲンの多数のステロイド誘導体の開発によって、� ��回通過代謝を回避する生成物が得られた。これによって臨床的に有効なステロイドを送達する能力が得られた。

これまで、閉経を治療するためのエストロゲンおよびプロゲステロンの慣習的用法では、連続投与を要した。この投与方法は耐容性が不十分であった。何故なら、これは月経期間として患者が経験する消退出血を引き起こすことが多く、それゆえ十分に耐容されず、治療の中断を招くことが多々あるからである。残念ながら、患者は、治療が許容できないために苦しまざるを得ない。一方で、消退出血の発生率を低減し、無月経を達成しようとして、併用ホルモン療法の持続的なレジメンが使用されてきた。出血は閉経後の高齢女性の大きな懸案事項である。この群の女性での持続的なレジメンでは、出血を有する可能性が最も少なく、それゆえにホルモン補充療法の利点が維持される。

団塊世代のその更年期年齢への移行によって増幅される米国人口の加齢に伴って、安全かつ有効なホルモン補充療法の必要性は、老齢女性の健康および幸福の対処に不可避かつ重要である。CDCは2004年に、AIDSを有する高齢米国人の数の急増を報告している(AIDS Policy LAW 2004 Mar 26; 19 (6): 4)。米国疾病対策予防センターの報告によれば、1991年以来、50歳およびそれより高齢の者でのAIDS患者は22パーセントを超えるまでに急増している。この急増は萎縮性膣炎と診断された、更年期年齢に入るいっそう性的に活発な女性に続発すると説明される可能性がある。女性での最近のデータから、萎縮性の膣およびHIV感染率の増大の関連性が強く示唆されている。Smithおよび同僚らは、基剤クリームのみで治療された動物(感染率75%)と比較して、エストリオール治療動物がSIV膣感染(感染率8.3%)から強力に保護されたことを実証している(Smith et al., AIDS 2004; 18: 1637-1643)。ヒトのデータでは、エストロゲンレベルが抑制された女性は、HIV感染率が2倍〜3倍増大していた(Martin et al., J Infect Dis 1998, 178: 1053-1059)。ヒトのデータおよびマカクモデルで得られたデータから、膣上皮は女性においてHIV感染に対する天然の、重要な障壁であるという仮説、およびこの障壁のホルモン変調が(エストロゲン)その保護作用を増強しうるという仮説が支持される。女性でのエストリオールの安全性に関する複合的記録、およびHIV膣感染のリスク因子に関するデータから、異性間感染のそのリスクを低減するため、エストロゲンレベルの低い女性における膣エストリオールの使用が支持される。

萎縮性膣炎を含む、更年期症状を治療するのに有効かつ安全な経膣的に投与されるホルモン療法であって、局所の非競争的エストロゲン療法の長期的な全身吸収に関連する副作用を回避し、かつ抗ムスカリン剤に付随して起こる有害事象を減少する療法を提供することが、当技術分野において明確に必要とされている。萎縮性膣炎に関連する症状の治療に好ましい投与経路は、膣内の経路であろう。これは、それが標的組織であり、かつ下部尿路に及ぼす直接的な局所作用が認められるからである。しかしながら、単回投与量単位でホルモン補充療法として経膣的に投与されるプロゲステロンおよびエストロゲンの併用の効果は不明である; エストロゲンおよびプロゲステロンを単回投与量単位で含有する膣内活性製剤が開発されたことはない。本発明は、新たな臨床的観察に基づき、エストロゲンおよびプロゲステロンを単回の単位剤形の中で組み合わせた新規の薬学的組成物を提供することでこの必要性に取り組む。さらに、本発明は、外科的閉経、医原的閉経、自然閉経、および無月経(子宮あり)に至り、したがって閉経として顕在化する状態から生じる萎縮性膣炎の症状を治療するのに必要な、安全かつ臨床的に有効な製剤について記述する。